一月
一月兰旗捻众，在将领刘天福、刘天祥、魏希元、刘元鉴、魏希纯等率领下，由六安经商城北归。途中，该部派人与清副都统胜保相约假道，互不作战，从此，张乐行部黄旗与兰旗不再合作。
是月阜阳白莲教首领王庭桢、李彰仕、李长四等，联合当地捻军刘石滚、张三等组织起义，响应太平军北上。王庭桢称顺天军师，李彰仕称大司马，以阜阳西炉集为中心。队伍起义后发展至5000人，邻近地区的河南沈丘、项城，均有村庄响应。
一月（2月）太平军陈玉成、韦俊部，联合捻军韩奇峰部，发动第二次固始战役，目的在于占领固始，打通由豫南向皖北进军的道路。
二月
十二日（3月26日）安徽太平军太湖守军进占英山县城。二月十八日退出。
三月
三月和春江南大营再围天京，副掌率合天侯李秀成坚请出京调兵解救，天王准奏，李秀成率部将陈坤书等统兵5000余人约于月内出京，至芜湖，与待天福李世贤会晤，商定由李世贤敌南岸，李秀成由芜湖等处渡江，从全椒、滁州攻两浦，勾通与皖北之联系，保障天京供应。
三日（4月16日）安徽和州被清副将惠成等攻陷。
是日阜阳白连教起义军因无外援，被河南巡抚英桂所派清军德楞额击败，其首领大部分殉难。
△李秀成军渡江占领含山县。
十九日（5月2日）捻军张龙部占领五河县城。
是日繁昌被清军水师李德麟部攻陷。
二十五日（5月8日）李秀成率太平军主力，配合东下李昭寿部占领和州。二十七日攻占全椒，二十八日占领滁州，三十日占领来安并即退出，并将滁州交李昭寿军把守，而率大军扎全椒。
是日五河被凤庐道员黄元吉等攻陷。捻军张龙败走。
四月
十三日（5月25日）捻军与清军在六安大战，城内叛徒许原如、杨邦本开城内应，清军乘机拥入，捻军张乐行、龚得树撤出六安，沿淠河水陆两路北上。在撤退时击毙清军副都统楚勒刚阿、游击亮志等。六安遂被清军胜保、袁甲三等部占领，捻军在六安时期斗争结束。
二十一日（6月2日）沿淠河北上的张乐行、龚得树、孙葵心、江台陵等部捻军，经迎河集、正阳关、峡石口，占领怀远县城。
五月
四日（6月14日）捻军在张乐行、龚得树、张龙等率领下攻占临淮和凤阳府县二城。
十日（6月20日）杨载福水师再度攻陷东流县。
十三日（6月23日）清廷以胜保为钦差大臣，督师攻捻。将巡抚福济革职调京，翁同书任安徽巡抚。翁未到职前，由在庐州店埠的李孟群署理。
五月（7月）胜保派遣陈玉书往滁州李昭寿处，再次催促李昭寿投降，命他"先献滁州，不可再有迟疑"。
六月
二十四日（8月3日）建德县被杨载福部都司宋美富及叛徒张太忠攻陷。
七月
十一日（8月19日）胜保轻骑南行达清流关，李昭寿及其弟李昭奎、部将朱元兴等往见。李昭寿提出缓期投降的四个原因：一，须先将部属家眷安置得宜，及早撤出；二，尚有心腹200余人在南京，须待撤出；三，李秀成近在和州，威胁甚大；四，待巢县、庐江秋收后，抢些粮食。胜保允诺，并传旨赏给李昭寿三品顶戴，并更名李世忠，仍令回滁州驻守。等待机会降清。
十五日（8月23日）太平军陈玉成、李秀成等百余将领聚会枞阳望龙庵，举行具有历史意义的第二次枞阳会议，讨论解救天京的军事计划，决定恢复五军主将制度，实行统一指挥和联合作战的方针。会后，陈玉成军于是日占领安徽重镇庐州。杀清总兵肖开杨、知府武成功等。署理巡抚李孟群，由庐州店埠逃往寿州。
三十日（9月7日）淮北捻军孙葵心、李允泰、陆利科等数万人，在宿州铁佛寺，击败清副都统伊兴额军，占领濉溪口。
八月
六日（9月12日）国宗杨辅清等占领婺源县。
十五日（9月21日）太湖县被江宁将军都兴阿、巡抚衔浙江布政使李续宾等军攻陷。
二十一日（9月27日）李续宾军攻陷潜山。
是日李秀成、孙玉成军与江北大营德兴阿部大战，江北大营溃败，太平军连下江浦、天长等地。天京威胁被解除，江南与江北交通恢复，是为太平天国二解京围战役。
二十四日（9月30日）后军主将李秀成克复天长县。前军主将陈玉成令李昭寿派军占领来安县城。
九月
七日（10月13日）桐城县被清军李续宾部攻陷。
十八日（10月24日）舒城县被李续宾军攻陷。
二十四日（10月30日）捻军李昭寿乘太平军主力西上进行三河战役之际，在天长公开叛变投清，致使天长陷落。嗣后，李昭寿又下令剃发，并将其所控制之滁州、来安、天长三城献给清军。由于李昭寿的叛变投清，陈玉成和李秀成共同制订的二解京围计划化为泡影，天京所受到威胁依然没能解除。
十月
十日（11月15日）李秀成、陈玉成军抵白石山，张乐行集中凤阳、怀远各路捻军，龚得树集中淮北各路捻军，共约10余万人，与太平军会师，进行三河战役。在太平军、捻军联合围攻下，清军5000余人全部被歼，击毙湘军悍将李续宾及文武官吏400余人，十三日战役结束，此即为历史上著名的太平军"三河大捷"。
十三日（11月18日）陈玉成军克复舒城县。
十六日（11月21日）太平府太平军水师统将熊光明致书英国军舰，请协攻清军水师，英使额尔金复书拒绝。
十九日（11月24日）陈玉成军克复桐城县。
二十日（11月25日）李秀成军克复潜山县。
二十一日（11月26日）英国侵华军全权特使额尔金率舰擅自闯入安庆江面，岸上太平军开炮轰击，有数枚炮弹击中英舰。
十月（11月）守卫凤阳捻军首领张龙，开始与清军勾结，准备叛变投清。
二十六日（12月1日）李秀成军克复太湖县。
十一月
十一日（12月15日）以李续宾军三河覆没，清廷命曾国藩移师援皖。
二十二日（12月26日）英使额尔金过安庆，派威妥玛上岸，质问上月二十六日炮击事件。次日，威妥玛晤安庆太平军守将，守将对上月南京、安庆两次炮击事件解释误会，充分道歉。威妥玛告以不久英船即往长江往来航行。在芜湖，额尔金等接到晋天燕兼工部又正冬官事务宋雄邦照会，及天王颁行"西洋番弟"御诏。
二十七日（12月31日）清军李孟群占领霍山。
十一月（12月）守卫凤阳捻军首领张龙，守卫临淮捻军首领李允，因与张乐行捻军失和而互相争杀。张龙、李允及韩秀峰等由此发生动摇，派人至红心驿胜保大营接洽投降，胜保予以军功翎顶，命迅速剃发投诚。
十二月
五日（1859年1月8日）太平军李世贤军之一支占领泾县，次日又为清军周天受攻陷。
十日（1月13日）李鸿章到江西省建昌谒见曾国藩，并加入湘军充当幕僚。受其影响，安徽团练势力开始投靠湘军。
十五日（1月18日）清廷以熊天喜署寿春镇总兵。
十六日（1月19日）清廷命副都统多隆阿总统安徽前敌。
是年淮北捻军红旗总目侯士伟，因派人杀死黄旗捻军将领张敏行妻弟而与之失和.侯士伟被张敏行杀死，红旗部众溃散；，余部与黄旗军对立，不与张乐行合作。
△白旗捻军总目孙葵心，因与张乐行、龚得树部捻军不和，率其部众四五万人，由怀远地区北归亳州，从此自成一军。
△清军江北守将都兴阿部围攻安庆，湘军李续宾部深入皖北，1月之内连陷太湖、潜山、桐城、舒城，直指三河镇；太平军三河守将吴定规1日5文向陈玉成告急，玉成急统军从江苏六合回援，并奏准天王约李秀成同来。