由于安徽地处华东腹地，靠近东南沿海，经济长期处于落后状态，因而不可避免地遭到外国资本主义势力的冲击与侵略。富有民族精神和革命传统的安徽人民，在外国侵略者面前，不畏强暴，百折不挠地展开了殊死的搏斗，谱写出一部部中华民族和安徽人民反侵略战争的光辉史诗。经过漫长的艰苦奋战，终于和全国人民一道，赶走了一切外国侵略者，建立了独立自由的新中国、新安徽。
明太祖朱元璋建立明王朝后，为防止流亡海外的张士诚、方国珍残余势力入境从事颠覆活动，实行闭关封锁政策，严禁民间出海贸易，因而明朝前期，国力强盛，海防森严，虽有倭寇骚扰与民间走私活动，但影响不大。嘉靖以后，国力大衰，吏治腐败，海防松驰，倭寇势力大炽。中国著名海盗商歙人汪直，在日本萨摩洲松浦津建立基地，自称徽王，设置百官，经常勾结倭寇入侵中国东南地区。安徽人民深受其害，与之进行了坚决的斗争。嘉靖三十四年(1555年)七月，在汪直勾引下，倭寇60人从杭州经淳安，突入安徽，先后洗劫歙县、绩溪等地。在骚扰旌德时，典史蔡尧率千人进行顽强抵御。倭寇攻之不下，在南门外肆意焚掠，窜往泾县。泾县知县丘时庸引兵迎击于旱塘，将其击走，倭寇遂趋南陵。防守分界的明军，闻风逃走，县城即被倭寇所克。时建阳指挥廖印、当涂县丞郭耿郊、芜湖县丞陈一道等，率兵前往南陵援救，与倭寇战于东门外。廖印引弓射之，倭寇手接其矢反射，众皆惊溃，惟陈一道所部多江湖骁健，力战独进，但由于孤军奋战，终不能克，陈一道与子陈子义同时殉难。倭寇遭陈一道部打击后，遂由南陵流劫芜湖、当涂而去，窜往南京等地，后为应天佥都御史曹邦府剿灭。嘉靖三十五年，倭寇又侵入无为州，同知齐恩率众抵御，力战殉难。嘉靖三十六年，倭寇复侵犯天长、盱眙、泗州等地，经当地军民抗击，窜往淮安。
面对日益严重的倭患，明朝廷先派遣官兵进行抗倭斗争。在抗倭战争中，涌现出一批安徽籍的著名抗倭将领。绩溪胡宗宪，在任平倭总督期间，采用剿抚并用战略，将海盗首领汪直擒斩，以1年时间，基本上平息了倭寇大规模入侵之乱。
清道光二十年(1840年)，英帝国主义为了在中国攫取鸦片暴利，公然出兵入侵中国广东和东南沿海，爆发了鸦片战争。安徽人民以极大的热情和积极的行动，参加抗击和防御英国侵略者入侵中国的斗争，谱写了一曲高度的爱国主义的乐章。鸦片战争爆发不久，时任安徽巡抚的程懋采主动向清廷奏报，请求将寿春镇兵调往前线参加抗英斗争。清廷允其所请，将寿春镇总兵王锡朋及其所部调至江苏吴淞一带进行防御。道光二十一年九月，英军集中29艘军舰，侵犯浙江定海、镇海、象山等地。王锡朋指挥寿春镇官兵殊死还击，斩杀英军无数。寿春镇官兵1200人大部血洒祖国海疆，壮烈牺牲。
程懋采在寿春镇官兵出征浙江的同时，精心在安徽地段布署防御，以防英军向东南沿海纵深入侵。道光二十二年七月，英军由长江入侵镇江，程懋采闻警，立即率军驰往芜湖，亲自察看长江两岸地形，制定防御方案，部署兵力，重点扼守长江水路，拟阻敌于苏皖交界处，防其溯江西犯。从当涂至芜湖，共设3道防线，并在江心洲、陈家洲设置伏兵，在长江险要处设置炮台，形成了一个较为严密的防御体系。后清廷与英帝国主义议和，英军未入侵安徽纵深，但安徽军民，同仇敌忾，团结御侮的爱国主义精神，深受国人颂扬。
民国26年(1937年)7月7日，日本帝国主义蓄意制造卢沟桥事变，全面发动侵华战争，把侵略战火从中国北方烧到南方，从上海烧到安徽，妄图灭亡中国。正当国家和民族处在危亡时刻，中共鄂豫皖边区特委和坚持安徽西部大别山区的中国工农红军第二十八军根据中共中央指示，于7月13日，主动向“鄂豫皖剿共督办公署”发出停止内战，合作抗日的倡议。11月，坚持皖南山区的中共皖赣特委主动向“闽浙赣皖主任公署”提出合作抗日建议。在共产党的推动下，经岳西县青田畈、祁门县舍会山谈判，皖西、皖南地区的中共组织及其领导的军队，与国民党当局达成了合作抗战的协议。从此，安徽军民与全国军民一道，同仇敌忾，共赴国难，展开了波澜壮阔的抗日战争。抗战初期，国民党在安徽的新桂系军队和川军在安徽战场进行正面防御，不少爱国官兵英勇抗敌，有力地打击了日军的进攻气焰，对全国的战略防御有着一定的意义。11月9日，一路日军，向苏浙皖边进犯，与沿沪宁铁路西进的一路日军，迂回合击南京。11月26日，向苏浙皖边进犯的日本华中派遣军第十八师团共4000余人进抵广德城下，先以飞机大炮对广德县城进行狂轰滥炸，然后轮番进行强攻。国民党军守城部队第一一五师，在师长饶国华的率领下，进行顽强抵抗，激战2日，因外援断绝，致使广德失守。饶国华愤而自戕。12月13日，日军占领南京后，即遣第三、第十三师团等主力沿津浦铁路北上，与日本华北方面军会攻徐州，以沟通南北战略联系。12月下旬，日军北渡长江，先后攻陷滁县、盱眙。翌年1月，日军第十三师团进攻明光，遭国民党军桂系第三十军刘士毅部顽强抵抗。11月28日，刘士毅部奉命撤至津浦铁路西后，日军乘机占领定远、凤阳、蚌埠、怀远等地，进至淮河岸边。李宗仁令国民党军第二十一集团军第七，第四十八军从老人仓一线展开，向占领明光、定远、蚌埠的日军展开进攻。刘士毅部相机从津浦铁路西向东出击，袭击明光、上窑一带日军。在空军的支援下，共歼日军10000余人，击毁装甲车10余辆，将侵占津浦铁路南段之日军截成数段。北上日军因腹背受敌，恐后路被断，不得不将已达淮河北岸的日军退回南岸，与国民党军形成对峙状态。民国27年2月到4月的相持中，国民党军不断向日军展开进攻，共歼灭日军2000余人，击毁装甲车100余辆，从而迟缓了日军南北会攻徐州的战略计划，为鲁南台儿庄围歼日军精锐部队创造了条件。4月台儿庄战役后，国民党军为避免日军报复，保存实力，主动将第五战区及其所属部队撤至大别山区，以第二十一集团军廖磊部扼守淮河中游一带，掩护第五战区撤退。5月3日，日军在凤阳、蚌埠、怀远等地，集中第三、第九、第十三师团4000余人，循涡河向蒙城进攻。廖磊即令第一七三师副师长周元率第二十一集团军总预备队1个团由洛河赶赴蒙城防守。5月7日，日军以步骑3000余人，战车30余辆，向蒙城发起攻击。周元率所部殊死血战，多次挫败日军的进攻。日军突入城内后，周元即组织部队与之巷战，展开白刃格斗。日军死伤甚众，尸横满街。后因力量悬殊，周元身中数弹，壮烈牺牲，蒙城遂陷落。
民国27年(1938年)，国民党军撤至大别山区和皖南山区后，安徽大部地区沦入日军之手。自此，以国民党为主体的正面防御的正规战在安徽已基本结束。作为沦陷区的安徽已成为敌后。以共产党部队为主体的游击战争在安徽地区上升为主要地位。3月，新四军第四支队从霍山县流波出发，进抵舒城西港冲。4月5日，新四军军部及第一、第二、第三支队进抵歙县岩寺，继而第三支队开赴南陵、芜湖、宣城地区。7月。新四军军部移驻云岭，第三支队进抵繁昌、铜陵地区。次年1月，新四军游击支队从河南确山县竹沟镇出发，进抵淮北地区。3月，八路军苏鲁豫支队南下，进抵砀(山)萧(县)宿(县)地区。7月上旬，新四军第五支队继续东进，进抵淮南津浦铁路东地区。
新四军、八路军进抵安徽地区后，广泛开展敌后游击战争，相继改编成新四军第二、第四、第七师，建立了淮南、淮北、皖江3块抗日民主根据地，在日军占领的心脏地区痛击日军。日军遭新四军、八路军沉重打击后，将“战略进攻”改为“确保占领区”的战略方针，把军事矛头的重点，由国民党正面战场转移至共产党敌后解放区。在华中将作战地区大体规定在庐州、芜湖、杭州以东和安庆、信阳、岳州、南昌之间的地区。共产党领导的安徽3块抗日民主根据地军民，抗击了侵皖日军60%和伪军90%的力量，成为安徽抗战的中流砥柱。民国27年5月，新四军进抵皖中敌后不久，即首战蒋家河口告捷，打击了日军的嚣张气焰，鼓舞了安徽人民抗战斗志。10月30日，日军集中日伪军1000余人从湾出发，分3路向马家园新四军第三支队防地进犯，企图消灭新四军第三支队主力。第三支队集中第五、第六团各一部，机动灵活地迎击进犯的日伪军，共歼灭日伪军300余人。
同年秋，日本“五相会议”决定，集中兵力，分别从长江北岸和沿淮一线会攻武汉。8月，国民党军决开郑州附近的黄河大堤以阻日军，日军沿淮一路被迫绕道六安、霍山等地西进。国民党大别山守军在六安、霍山、富金山、半边冲、鹿吐石铺等地阻击，重创日军第十三师团。为配合武汉会战，新四军第四支队先后在合(肥)安(庆)公路之范家冈、大关、棋盘岭，铁铺岭等地频频打击日军运输补给线。仅大关一仗，击毁日军运输车50余辆，击毙日军300余人。由于日军西进补给线屡屡遭到沉重打击，迟缓了西进速度，为中国军队武汉会战嬴得了时间，创造了条件。
皖南铜陵、繁昌一带，系控制长江运输线的战略要地，新四军第三支队始终全力坚持，岿然不动。民国28年初，日军为确保长江运输线畅通，对第三支队之铜陵、繁昌一带阵地频繁进行攻击。第三支队坚韧不拔，奋起还击，创造了“繁昌五次保卫战”的伟大胜利，共歼灭日伪军1000余人。安徽3块抗日民主根据地军民，经过抗战初期的战斗考验，越战越强，采取灵活机动的战略战术，主动出击日军。民国28年(1939年)1月13日，新四军游击支队，夜袭亳县芦家庙，一举灭掉日伪军300余人。6月1日，八路军苏鲁豫支队在张山集2次痛击日军，共毙伤日军700余人。民国28年9月至29年5月，新四军第五支队，“三打来安城”，仅第二次即歼灭日军200余人。来安日军惶惶不可终日，被迫撤至滁县。当日军在安徽由战略进攻，转入建点扼守、以点控面的战略防御时，各抗日民主根据地的军民针锋相对地广泛开展拔据点活动，缩小日军占领区。据不完全统计，日军在安徽共建据点300多个，他们以据点为依托，进行烧、杀、淫、掳等各种侵略的罪恶活动。各抗日民主根据地采取围点打援，里应外合，化装潜入，夜间奔袭等手段，将日军据点逐个拔除。著名拔据点战斗有：萧县黄庙战斗、含山运漕战斗、灵璧冯庙战斗、砀山大房庄战斗、来安雷官集战斗等，打得日军猝不及防，日夜不能安枕。日军在安徽各地遭到新四军、八路军的打击后，对共产党领导的抗日民主根据地恨之入骨，即以报复手段，多次对各抗日民主根据地进行大规模“扫荡”。各抗日民主根据地军民亳不畏惧，积极展开了反“扫荡”斗争。民国28年5月20日，日军在繁昌县荻港集中700余人，向孙村进行“扫荡”。新四军第三支队第五团，以铁矿山为依托，进行顽强抗击，共击毙日伪军300余人。12月，日军从南京、蚌埠抽调1000余兵力，对淮南津浦铁路西抗日民主根据地进行“扫荡”，同时进攻国民党军驻地全椒古河镇。新西军第四支队迎头予以痛击，击毙日军指挥官毛高十穗以下160余人，俘日军分队长以下数人。民国29年春，日军集中2个师团，共万余人，对皖南地区进行“扫荡”，国民党守军第一八、第五十二、第一一四、第一四五师和新七师，一触即溃。新四军军部及其皖南部队独立迎战，历时11天反“扫荡”，共击毙日军900余人。父子岭一仗，即歼灭日军300余人。3月16日，侵占徐州之日军集中6000余人，“扫荡”萧宿永地区。新四军第六支队采取外线与内线作战相结合的战法，击毙日军佐野联队长以下600余人，俘获日军100余人。9月，日军集中万余名日伪军，分多路对皖中抗日民主根据地进行“扫荡”。新四军江北指挥部迅速组织部队反击，共歼灭日伪军600余人。10月，日军集中第十五、第一一六师团，又一次对皖南地区进行大规模“扫荡”。新四军驻皖南部队在叶挺军长指挥下，英勇反击，歼灭日军近2000余人，仅汀潭保卫战，歼灭日军达千余人。民国30年3月18日，日军集中700余人对淮南抗日民主根据地进行“扫荡”。新四军第四师，以进攻对进攻的战法，向日军薄弱区展开进攻，在金牛山击毙日伪军500余人。民国31年冬，日军第十七师团、独立第十三混成旅及伪军第十五、第二十八师、苏淮特区绥靖部队2个团共7000余人，对淮北抗日民主根据地进行大规模“扫荡”。新四军第四师以主力大部，跳出日军合击圈，袭击日军后方，共击毙日伪军800余人。民国32年底，日军集中第一一六、第十五师团，共1万余人，对皖中抗日民主根据地中心区进行“扫荡”。新四军第七师在周家大山大摆地雷阵，将“扫荡”日军炸回。
从民国33年(1944年)春起，安徽3块抗日民主根据地军民对日军展开了战略大反攻，连连获得大捷。据不完全统计，在8年抗战中，淮北抗日民主根据地对日伪军作战8528次，毙日伪军19582人，俘日伪军4090人，缴获各种武器3.3万余件，收复国土41300余平方公里，解救人口617万余人；淮南抗日民主根据地军民共歼灭日伪军36000余人，收复国土21000平方公里，解放人口350万余人；皖江抗日民主根据地军民，共收复国土3万余平方公里，解放人口300万余人。安徽3块抗日民主根据地的建立与发展，成为中国南方抗日中坚力量之一，与全国军民一道，在民族统一战线旗帜下，团结抗战，终于打败了日本侵略军。民国34年8月15日，侵华日军无条件宣布投降。9月22日，国民政府在蚌埠举行受降仪式，接受侵皖日军投降。