清末至民国16年(1927年)，来安县最高行政机关为县公署。民国16年(1927年)11月县公署改称来安县国民政府，知事改称县长。县国民政府内设三个科，第一科主管民政，第二科主管财政，第三科主管建设和教育。后一度撤科，先后设民政局、财政局、教育局、邮政局、警察局，司法处等机构。民国21年(1932年)，来安县国民政府下辖5个区署43个乡公所。
民国26年(1937年)12月21日，侵华日军进犯来安，县国民政府人员弃城逃跑，日军占领来安县城。民国27年(1938年)1月，日军撤离来安县城，县国民政府人员陆续返县，重整县政。此时，县国民政府设有民政科、财政科、建教科、司法处等机构。县国民政府下辖3个区署11个乡(镇)公所。
民国29年(1940年)春，日军再次侵占来安县城，县国民政府县长李志成率县府人员卷款逃往全椒县程家市。其时，来安县由三等县降为六等县，流亡县政府内无科、室设置，仅设县长1名，秘书1名，指导员和科员各2名。民国34年(1945年)10月，日军投降后，来安县国民政府由全椒县程家市迁至本县乌衣小街；翌年1月又迁至水口镇。此间，县国民政府仅能管辖水口、相官、三城3个乡。县府内设有民教、建设、财政、军事四个科。
民国35年(1946年)5月底，国民党军队大举进攻共产党的淮南革命根据地。6月上旬，中共来安县委、县民主政府及其武装力量奉命撤至本县北部山区，国民党军队占领县城，县国民政府人员随之入城。此时，县国民政府所设工作机构有民政科、教育科、田粮科、军事科、建设科、财政科、秘书室、军法室、合作室、会计室、税务局、警察局、司法处和善后委员会；并建立了大用雍(用)镇公所和顿邱、周球、埝塘、水口、王来、三城、龙山、复兴、与龄、半塔10个乡公所。
民国37年(1948年)7月，县国民政府重新调整内设机构，撤销了合作室，将民政科和教育科合并为第一科，财政科和建设科合并为第二科，军事科改为第三科，其余机构未变。同年冬，增设水口、屯仓两个联防区署。民国38年(1949年)1月，中国人民解放军解放来安县城后，来安县国民政府瓦解。
民国时期，来安县历任知事、县长如下表：

附：国民政府参议会
民国35年(1946年)1月，流亡在全椒县程家市的来安县国民政府机关迁回本县水口镇，不久开始筹建县参议会。同年4月19日，经安徽省国民政府批准，来安县临时参议会成立，孙象震(又名孙仲尧，曾任安徽省保安处参谋长)任参议长，吴友梅任副参议长。
民国36年(1947年)8月1日，来安县参议会(俗称县国民政府参议会)正式成立，并于1日至5日在县城举行第一届参议会第一次会议。在这次会议上，议员们听取了县国民政府施政报告和民政、教育、财政、军事等项报告，并讨论了有关议案。会议推举吴承尧为参议长，祁绍嘉为副参议长。民国38年(1949年)1月22日来安县全境解放后，该参议会解体。