天主教于民国7年（1918年）传入蚌埠。是年，凤阳天主教堂本堂神甫钱世勋（意大利人）派教友王道高来蚌，在国治街当铺巷购地建堂，成立公所，用于教友参加宗教活动。钱世勋每逢春秋两季由凤阳到蚌，在公所看望教友和做弥撒。民国10年，在大马路天桥东南侧购地4000多平方米，建教堂、楼平房计100多间。翌年，主教堂建成，行大礼祝圣，钱世勋亦由凤阳调任蚌埠天主教本堂神甫。同来的曹德贞、庄新姑两位献堂会修女帮助传教。至民国13年，天主教淮泗道教区正式成立，经22个县共26个堂口神甫推选，宿县本堂神甫柏露梯（意大利人）为主教，并报经罗马教廷批准。后柏被召赴罗马教廷，祝圣为正式主教。为发展教徒，扩大宗教影响，柏露梯函致罗马教廷，请意大利乌苏拉会修女帮助传教。同年，在大马路东段北侧购地一块，建女修院。翌年，乌苏拉会费懿、贾杰等5位修女来蚌传教。民国17年，淮泗道教区改称蚌埠教区。民国32年，教区在西区倪公祠附近购地百余亩，盖教堂一座，小修院一所。本堂神甫由意大利人那义威担任。民国34年，蚌埠教区下属各堂口教徒总数为5.2万余人。
民国37年1月，罗马教廷在中国天主教内实行圣统制，废除过去的代牧制，蚌埠教区代牧主教赵信义在主教堂举行圣统制就职典礼。前来参加典礼的有梵蒂冈驻华公使黎培理，南京总主教于斌、主教牛一味，芜湖教区、安庆教区主教蒲鲁、梅耿光（均为西班牙人），徐州主教邰贻欧（加拿大人），国民党第八绥靖区副司令张淦，市政府市长李品和，市党部书记长洪吉岚等人。至此，蚌埠教区有主教府1座、教堂3座、修道院3所，教会办中学2所、小学3所、医院2所、小型工厂1个、孤儿院1所、婴儿院1所，传教士33人（包括意大利主教2人、神甫15人），修女25人（包括意大利籍7人）。全区教徒增至近6万人。
1950年7月，罗马教廷通过其驻华公使黎培理，向中国天主教会发出“禁止教徒拥护共产党，不许教友参加党、团及群众组织”的通谕。12月，蚌埠教区耶苏会会长、意大利籍副主教周济众及神职人员明励志等人，出面反对蚌埠崇正中学学生参军、参干，并侮辱抗美援朝的人民志愿军。此举，引起爱国师生的愤慨，许多学校开展了反干涉、反侮辱的斗争。1951年1月，经批准将周济众、明励志驱逐出中国国境。6月，赵信义主教病逝，由中国籍神甫张教业接任代理主教，意大利传教士先后申请离境。不久，主教府被治淮委员会借用，修院停办，学校、医院、孤儿院等均由人民政府接管，天主教活动场地缩小。张敬业神甫代理主教后，继续保持与罗马教廷联系，坚持敌视共产党和人民政府的反动立场，经合肥中级人民法院审理，于1955年9月判其有期徒刑15年。1956年，蚌埠天主教爱国会成立，教友代表一致选举陆蕴辉为主任、高维新为副主任，周益斋神甫为代理主教。自此，教会摆脱梵蒂冈的控制，走上独立自主、自办教会的道路。
1958年8月，蚌埠教区召开神职人员、修士、修女、教友代表会议，选举周益斋为主教，济南教区董文隆主教、山东淄博附近周村教区宗怀德主教和内蒙古庞士宏神甫应邀来蚌主持祝圣仪式，参加祝圣的教友300多人。“文化大革命”期间，教堂被外单位占用，神职人员大多到宗教界办的养鸡场劳动，停止了宗教活动。
党的十一届三中全会后，人民政府落实宗教信仰自由的政策，被占的天主教堂归还教会，并重新修缮，神职人员全部返回，教徒的宗教生活恢复正常。1984年，朱化宇担任蚌埠教区主教。1985年，全市天主教有主教1人，神甫3人，修士2人，修女5人，教友500余人。每周进堂过宗教生活者约800人。属蚌埠教区的有神甫6人，修女20人，教友1万人左右。
一、天主教会组织
天主教初传入蚌埠时，尚无教区，蚌埠教会先属上海教区，后属芜湖道教区。民国13年（1924年），在蚌成立淮泗道教区，成为淮泗道20余县天主教会的中心。民国17年，改为蚌埠教区。建国前，蚌埠天主教会受罗马教廷传信部的严密控制。根据教廷规定，教区主教对梵蒂冈负责，下设教务咨询委员会，具体处理教区事务。主教每年向罗马教廷报一次年报，内容包括神职人员传教情况、教徒人数、开办慈善事业情况等。教区除主教府外，有女修院2个，小修院1个，分属乌苏拉会和献堂会，有修女修士50余人。教区的外国神职人员中，除一人为美国籍外，其余多为意大利籍人，中国神职人员仅3名。
1956年，蚌埠天主教会成立爱国会，为自办教会，组织上已摆脱梵蒂冈的控制。
二、天主教堂
东天主教堂于民国10年（1921年）由意大利神甫在天桥东首大马路南购地兴建。初建成时，有哥德式教堂一座，砖木结构二层楼房一幢和100余间平瓦房。民国13年起，又在路北建造女修院。1951年，教堂主教府被治淮委员会借用办公，主教府迁至献堂会女修院。1954年，原教堂改建为治淮委员会的陈列馆和会议厅。1958年，因淮委撤销，房屋移交给市人民委员会作为招待所。1985年，通过落实宗教政策，主教府和附属房屋全部归还天主教会，并重新修缮了圣心堂等建筑。
西天主教堂于民国32年由天主教会在西区倪公祠附近购地兴建，占地100余亩，建简易教堂一个，小修院一所，有修女3人，修士10余人。1958年，该教堂与东天主教堂合并。
三、天主教会福利事业
蚌埠天主教为发展教徒，扩大宗教影响，自民国11年（1922年）开始，陆续从事了办学、办医和社会救济等方面的活动。是年，在天主教堂建成后，本堂神甫钱世勋创办崇正小学，至民国17年，发展为六年制完全小学。学校初期由教会意大利神甫应屏国代管，后由教徒桂铭智任校长。20年代，擅长眼科医术的意大利修士周迪民在蚌开办诊所，免费看病，因就诊者日多，又招收徒弟多名，应付门诊。民国22年，乌苏拉女修会在二马路创办崇正女小，校长由中国修女金靖修担任。在小学基础上又创办崇正女中，由从北京辅仁大学毕业后到蚌的史献芝修女任女中校长。
民国27年沦陷前夕，天主教会在男天主堂、女天主堂分别办男女难民收容所，共收男女难民2000余人，并在难民中传教，受洗礼者达500余人。沦陷后民国28年，教会在教堂东南角建造2幢教室和1幢礼堂，开办崇正男中，后发展成完全中学。该校开始由意大利传教士应屏国负责，民国30年至34年间先后由沈子亮、薄守智、杨绍南神甫任校长。民国33年秋，教会在西区倪公祠北边西天主教堂，另开办崇正小学分校。抗日战争胜利后，教会受联合国救济总署的委托，曾在蚌发放褂、裤、棉衣、毛毯、蚊帐、鞋袜及面粉、奶粉、罐头等救济物资。同时，在市郊宋台、郑家渡、西门渡、马园子、西北园、前油坊、吴家庵、吴大台、吴小台等地办了11个难童教养站，收容难童600余名。民国35年秋，教会利用救济物资在西区纬四路（今朝阳路）办了孤儿院，收进孤儿约20名。另外，教会办的学校在战后也有发展，至解放时均为市军管会接管。