清咸丰三年（1853年）初，太平军自武汉挥师东下。正月十七日（2月24日），翼王石达开部克安庆，次日即拔营而去。四月，太平军回师西征，春官正丞相胡以晃和夏官副丞相赖汉英，率战船千余艘及步军二、三万溯江西上。五月四日（6月10日），安庆不战再克。胡以晃乃坐镇于此，指挥西征战事；赖汉英率大部继续西进。
八月二十三日（9月25日），石达开奉命率大批文武官员自天京（今南京）至安庆，设防镇守。随后，石达开派胡以晃等率军克桐城，留梁立泰、侯裕田领众驻守，建政安民。次年正月，石达开返京任职，顶天侯秦日纲主持皖省军政，检点梁立泰、指挥张朝爵副之（后由冬官正丞相罗大纲主持皖省军民各政）。秋，石达开再度来安庆主政，罗大纲率部自安庆经东流攻占建德县。年底，燕王秦日纲、国宗韦志俊、检点陈玉成据守宿松、太湖。
咸丰六年天京事变后，太平天国军事形势骤变。时境内太平军仅以安庆、桐城、潜山互为犄角。安庆守将为张朝爵、陈得才，桐城守将为李秀成。
天京事变后，石达开于咸丰七年五月十一日（6月2日）率部数万抵安庆。八月十八日（10月5日）离皖而去。天王洪秀全遂晋封成天豫陈玉成为又正掌率，主持皖省军政；晋封合天侯李秀成为副掌率提兵符之令。
咸丰八年秋，清军大举进兵太湖，守将叶芸来不敌，退据石牌、潜山一线。不久，桐城、潜山、石牌均为清军所陷。十月，太平军复克桐城、潜山、太湖等地。
至咸丰十一年，安庆周围各县几经易手，多为清军所据。八月一日（9月5日），太平军安庆保卫战失败，吴定彩、叶芸来等近2万将士战死。桐城、池州、宿松等县，亦随即为清军克取。驻安庆太平军自此不存。