界首县位于安徽省西北边陲，淮北平原的西部边缘。地处东径115°15′—115°32′，北纬33°0′—33°30′。东与太和县相邻，东南与阜阳县接壤，南与临泉县隔泉河相望，西连河南省沈丘县，北依河南省郸城县。南北长48至58公里，东西宽10至25公里。土地总面积667.30平方公里，约占安徽省总面积的0.49%。
县政府驻地界首镇。北部为枣林乡，南部是舒庄乡，东南为尹庄乡。省外有界沈、界郸公路相接，西经漯河至郑州280公里；省内与淮北各县市均有公路干线相通，县城距阜阳行政公署所在地阜阳市69公里，经淮南至安徽省会合肥市304公里。