县城濉溪镇，春秋战国时期即为“汴水入睢之口”，人称“口子”。北魏郦道元《水经注》载，在蒙县（今商丘）以东大致沿今陇海铁路有一条汴水（又称获水），至彭城（今徐州市）北入于泗、在今闸河平原有一条白沟水（又名白渎水），北连汴水，经梧桐陂（今萧县永南约5里），又西经相城东，向南注入睢水。白沟水是一条贯通汴、睢两水的河道。西晋杜预《春秋左氏经传集解》载：“睢受汴，汴受河，此古睢水之故道也。”可见春秋战国时期，此地已是“汴水入睢之口”的“口子”。
秦时口子属泗水郡相县，隋属彭城郡符离县。长期以来，由于商旅多从彭城入白沟水南下，或从河南等地沿睢水东南而下，并在口子歇脚、住宿，口子渐成湖集。因有徐姓人家在这里卖茶、摆渡，“口子”又被称为“徐家口子”、“徐口子”、“徐渡口”。
宋朝建都汴京（开封），东南各州府的物资多由水运而达中原。徐口子适当睢水漕运往来卡口，加之邻近百余里的物资也集散于此，故集市商业日盛。金元时，由于黄河南灌，河南省地的睢水日渐淤废。后处在下游的宿州便开挖溪沟（即后来的溪河），上自永宿界的高溪口，下至徐口子，把上游入界之水导入睢水。徐口子又成为溪沟入睢之口，故又称“濉溪口”、“徐溪口”。
明朝，本地商贾、富户多聚于濉溪口。万历十四年（公元1586年)，团社会秩序混乱，濉溪口人民便在居民区四周挖深壕，设栅门，系吊桥，筑水圩，形成濉溪城的雏形。
清顺治三年（公元1646年），濉溪口为相乡驻地，辖43集，是宿州西北之重镇。清光绪《宿州志》载：“州西北濉溪，去城七十里，商贩鳞集，地狭人稠，奸宄易匿。雍正八年，详请州同移驻，并颁捕务关防，旋因黄河北徙，州同奉裁。同治四年知州张云吉禀准，将凤颍同知移驻，以资弹压。”咸丰五年（公元1855年）清兵驻濉溪口，为防捻军，令当地人民出工出资，在水圩基础上筑土城垣。同治三年（公元1864年），城东濉河建大兴桥，河东建土圩，濉溪口随之扩大。后土城断续倒塌，光绪十二年（公元1886年）修砖城。清末濉溪口居民2000余人。中华民国时，濉溪口为宿县濉溪区署驻地。
1950年建濉溪县，县人民政府设在城内。
由于县城处于杨庄煤矿采煤塌陷区，70年代后期，在老城西无煤地带兴建新城。今新城已初具规模。